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LARGE

Der Verbund „Longitudinale Verlaufsdokumentation adipöser Kinder und Jugendlicher in Deutschland - Transfer der wissenschaftlichen Ergebnisse in das klinische Management (LARGE)“ hat als übergreifendes Ziel, primäre Einflussfaktoren und Mechanismen in der Ätiologie und Pathogenese der Adipositas im Kindesalter sowie deren Folgeerscheinungen zu identifizieren, um daraus Evidenz-basierte Strategien für die Prävention und Intervention zu entwickeln. In einem wissenschaftlichen, multizentrischen, interdisziplinären Ansatz werden endogene (Fettgewebe, genetisch, perinatal) und exogene (Migrationshintergrund, psychosozial) Einflussfaktoren auf die Entwicklung der kindlichen Adipositas von Faktoren in unterschiedlichen Kohorten untersucht. Der Ansatz basiert auf einer zentralen wissenschaftlichen Plattform und Datenbank, die auf Grundlage des existierenden APV-Kinderadipositas-Registers weiterentwickelt wird (APV-LARGE). In diese werden die identifizierten Einflussfaktoren integriert und longitudinal multizentrisch auf klinische Relevanz überprüft. Es sollen klinisch relevante Prädiktoren und Ansatzpunkte für die Entwicklung von Adipositas und eine erfolgreiche Intervention identifiziert werden. Auf Grundlage der Ergebnisse werden nationale Leitlinien für das Management für kindliche Adipositas (weiter) entwickelt.

Im Rahmen des TP 0 Verbundkoordination erfolgt die Koordination und Organisation der Verbundforschung.

In TP 1 soll die bestehende Datenbank (APV-Register) mit anthropometrischen, sozialen, biochemischen und endokrinologischen Befunden adipöser Kinder und Jugendlicher weiter ausgebaut werden. Die Datenbank erfasst den longitudinalen Verlauf der Patienten in spezialisierten pädiatrischen Adipositas-Therapiezentren und spiegelt damit die aktuelle Versorgungssituation wider. Basierend auf diesem Register werden die Beziehungen zwischen Ausmaß der Adipositas einerseits und Risikofaktoren bzw Komorbidität andererseits, unter Berücksichtigung von familiärem und sozialem Hintergrund untersucht. Im Sinne eines Benchmarkings werden die Patientenselektion, die Behandlungsintensität und die Behandlungsergebnisse multizentrisch zwischen den teilnehmenden Behandlungseinrichtungen vergleichen. In einer Kohorte von 500 adipösen Kindern (Kohorte Leipzig) werden im Vergleich zu schlanken Kindern die Serumspiegel von Adipozytokinen quantifiziert und deren Zusammenhang mit dem BMI sowie adipositasassoziierten Folgeerkrankungen charakterisiert. Anhand der Ergebnisse kann die klinische und biologische Relevanz der Adipozytokine als Prädiktoren und Mediatoren von Folgeerkrankungen der Adipositas beurteilt werden.
In einer zweiten Kohorte von 800 Kindern (Kohorte Berlin) werden das Risikoprofil sowie die Zugangsmöglichkeiten und der Erfolg einer Adipositasbetreuung von sozial benachteiligten Kindern und Jugendlichen (Migrationshintergrund, niedriger sozioökonomischer Status) im Vergleich zu anderen sozialen Gruppen untersucht. Die Ergebnisse dieser Sub-Kohorten sollen perspektivisch neue Variablen generieren, die in die APV-LARGE Datenbank inkorporiert werden und in der Folge multizentrisch longitudinal auf ihre Relevanz evaluiert werden. Anhand einer dritten Kohorte von insgesamt 1000 intensiv phänotypisierten und nach einer homogenen Intervention langfristig nachverfolgter adipöser Kinder und Jugendlicher (Kohorte Datteln) sollen prädiktive Faktoren für eine geringe Gewichtszunahme über 2 Jahren identifiziert werden. Dabei werden anthropometrische Daten (z.B. BMI, Fettverteilung usw.), Alter, Geschlecht, Pubertätsstadium, hormonelle Variablen (Adipozytokine, GI- Hormone), genetische Faktoren (MC4 Mutationen, INSIG2 Polymorhismen usw.) aber auch psychosoziale Variablen und Daten der Eltern (Gewicht, sozioökonomischer Status) berücksichtigt. Die während des Projektes durch die teilnehmenden Zentren zusätzlichen Kohorten stark wachsende APV-Datenbank wird eingesetzt, um spezifische und seltene Phänotypen zu identifizieren und für detaillierte z.B. genetische oder metabolische Untersuchungen zu gewinnen.
Um die Ergebnisse extern zu validieren, wird ein Vergleich mit den nationalen (KIGGS) und internationalen Datenbanken (GPRD, NHANES etc) durchgeführt. Hierbei werden auch neue statistische Methoden (Quantilen-Regression, GAMLSS) eingesetzt.

In TP 3 sollen anthropometrische Untersuchungen an den Kindern der Ulmer Geburtskohorte (UBCS) durchgeführt und kardiovaskuläre Risikofaktoren im Nüchtern-Serum bestimmt werden. Zu dem soll der BMI der Eltern und deren kardiovaskuläres Risikoprofil gemessen werden. Auf der Basis dieser Untersuchungen soll das Clustering der Risikofaktoren bei den Individuen und innerhalb der Familien analysiert und der Einfluss von genetischen Faktoren und von Verhaltensfaktoren auf die Gewichtsentwicklung und das kardiovaskuläre Risikoprofil untersucht werden.
Mit Hilfe der vorliegenden perinatalen Daten und der Daten des longitudinalen Verlaufs der Kinder in der UBCS (insbesondere Geburtsgewicht, Gewichtsverlauf, Stillen, Lebensgewohnheiten) sollen Zusammenhangsanalysen mit den Zielvariablen aktueller BMI, aktuelle Hautfaltendicke und aktuelles kardiovaskuläres Risikoprofil durchgeführt werden. Auch der Einfluss von Polymorphismen in Kandidatengenen soll auf die Endpunkte Gewichtsentwicklung und kardiovaskuläres Risikoprofil untersucht werden. Die genetischen Polymorphismen sollen auch in der DNA der Eltern für spätere Assoziationsuntersuchungen untersucht werden. Es sollen Urin- und Serumproben für spätere Metabolomiks-Untersuchungen gewonnen werden um hierdurch metabolische Muster zu identifizieren, die mit der Entwicklung von Übergewicht und Adipositas bis zum Alter von 8 Jahren assoziiert sind. Zu dem sind Assoziationsuntersuchungen mit dem kardiovaskulären Risikoprofil geplant.

In TP 4 werden an etwa 60-80 Untersuchungstagen (vorwiegend samstags und in den Schulferien) etwa 10-12 Kinder pro Tag untersucht.
Für den psychiatrischen Teil des Arbeitsprogramms werden Familien mit nicht ausreichender Kenntnis der Deutschen Sprache ausgeschlossen. Nach dem einstündigen pädiatrischen Arbeitsprogramm, das eine Frühstückspause mit einschließt, führen die Kinder jeweils zu zweit in einem Raum und unter Anleitung einer studentischen Hilfskraft und einer psychologischen Fachkraft einen kurzen computerisierten IQ-Test (Coloured Progressive Matrices) und zwei kurze neuropsychologische Tests (Door Opening Task) sowie ein altersangemessenes „go-no go Pradigma“ zur Erfassung der Impulsivität durch. Nach einigen Minuten Pause mit der Möglichkeit, etwas zu trinken, füllen die Kinder mit ‚eins-zu-eins’ Unterstützung durch dieselben Fachkräfte einen kurzen Fragebogen zum Essverhalten (Eating Pattern Inventory) und einen zur Depressivität (Children’s Depression Rating Scale – Revised) aus. Gesamtdauer dieses Arbeitsprogramms für die Kinder ist eine Stunde. In der Zwischenzeit füllen die Eltern unter Anleitung einer weiteren studentischen Hilfskraft Fragebögen zum Verhalten und zu Symptomen der Kinder aus. Vorgesehene Fragebögen sind die „Child Behavior Check List“ und die „SWAN-Scale“ zur Erfassung von Verhaltensproblemen, internalisierenden Störungen (Ängstlichkeit/Depressivität) und von ADHS-Symptomen sowie die „BIS/BAS Scale“ zur Erfassung der Impulsivität.